近日，評(píng)估核輸出抑制劑Xpovio（selinexor）治療多重難治性多發(fā)性骨髓瘤IIb期臨床研究STORM的結(jié)果已發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。Xpovio于今年7月初獲得FDA加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松，用于既往接受過(guò)至少4種療法且對(duì)至少2種蛋白酶體抑制劑、至少2種免疫抑制劑、一種抗CD38單克隆抗體難治的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者。

值得一提的是，Xpovio是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的核輸出抑制劑，同時(shí)是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于對(duì)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單抗均難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來(lái)首次針對(duì)骨髓瘤新靶點(diǎn)（XPO1）的批準(zhǔn)藥物。

該批準(zhǔn)基于IIb期STORM研究的緩解率數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)。目前，Karyopharm正在開(kāi)展隨機(jī)III期BOSTON研究，評(píng)估selinexor與硼替佐米及低劑量地塞米松聯(lián)合治療方案，該研究將作為確認(rèn)性研究。FDA的加速批準(zhǔn)項(xiàng)目旨在加速批準(zhǔn)治療嚴(yán)重疾病及可填補(bǔ)重大未滿(mǎn)足醫(yī)療需求的藥物。

STORM是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、單組研究，評(píng)估了selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已接受過(guò)三種或多種抗骨髓瘤治療方案（包括烷化劑、糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來(lái)那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗）并且其骨髓瘤對(duì)糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯(lián)合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療，直至疾病進(jìn)展、死亡或不可接受的毒性。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要終點(diǎn)：總緩解率26%（95%CI：19-35），包括2例（2%）嚴(yán)格完全緩解（sCR）、6例（5%）非常好的部分緩解（VGPR）和24例（20%）部分緩解（PR）。2例接受CAR-T療法后病情復(fù)發(fā)的患者均獲得部分緩解（PR）。根據(jù)IMWG標(biāo)準(zhǔn)，16例（13%）獲得輕微反應(yīng)（minimal response，MR），48例（39%）病情穩(wěn)定（SD）。達(dá)到部分或更好緩解中位時(shí)間4.1周，臨床受益率（≥輕微反應(yīng)）39%（95%CI：31-49）。所有緩解均經(jīng)過(guò)獨(dú)立審查委員會(huì)裁決。緩解的中位持續(xù)時(shí)間4.4個(gè)月（95%CI：3.7-10.8）、無(wú)進(jìn)展生存期3.7個(gè)月（95%CI：3.0-5.3）、總生存期8.6個(gè)月（95%CI：6.2-11.3）。在獲得臨床受益（≥輕微反應(yīng)）的39%患者中，中位OS為15.6個(gè)月，而在疾病進(jìn)展或反應(yīng)不可評(píng)估的患者中，中位OS僅為1.7個(gè)月（p<0.0001）。

需要指出的是，NEJM上描述的患者群體并不代表構(gòu)成Xpovio獲得FDA加速批準(zhǔn)基礎(chǔ)的患者群體。Xpovio的批準(zhǔn)基于對(duì)硼替佐米、卡非佐米、來(lái)那度胺、泊馬度胺和daratumumab難治性疾病的83例患者開(kāi)展的一項(xiàng)預(yù)先指定的亞組分析的療效和安全性。該亞組中，Xpovio聯(lián)合低劑量地塞米松方案具有更大的受益風(fēng)險(xiǎn)比，觀察到的總緩解率為25.3%，達(dá)到首次緩解的中位時(shí)間為4周、緩解持續(xù)時(shí)間為3.8個(gè)月。

Xpovio的活性藥物成分為selinexor，這是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑化合物，通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動(dòng)并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成顯著影響。

目前，Karyopharm正在多個(gè)中后期臨床研究中評(píng)估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力，包括多發(fā)性骨髓瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內(nèi)膜癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

值得一提的是，2018年8月，德琪醫(yī)藥與Karyopharm Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)4款口服創(chuàng)新藥物，包括3款SINE XPO1拮抗劑Xpovio、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT雙靶點(diǎn)抑制劑KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤在中國(guó)獲批臨床批件，該藥也是中國(guó)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤的首個(gè)選擇性核輸出抑制劑。