近日，歐盟批準(zhǔn)修美樂（通用名：adalimumab，阿達(dá)木單抗）用于對局部治療或光療反應(yīng)不足或不適合的4歲及以上兒童和青少年重度慢性斑塊型銀屑病患者的治療。此次獲批還具有里程碑式意義——這使該藥成為歐洲用于該兒童病患群體的首款生物制劑，成為名副其實(shí)的“獨(dú)苗”。

就在去年秋季，美國FDA批準(zhǔn)了阿達(dá)木單抗第8個(gè)適應(yīng)證——兒童克羅恩病患者。與其他同類產(chǎn)品相比，修美樂是首個(gè)可在家中用藥的產(chǎn)品。

截至目前，這款年銷售額125億美元、連續(xù)數(shù)年蟬聯(lián)全球處方藥銷售頭把交椅的產(chǎn)品，在全球獲批的適應(yīng)證已達(dá)11個(gè)之多——阿達(dá)木單抗在共計(jì)87個(gè)國家上市銷售，超過80多萬名患者接受該藥治療，并從中受益1。

“ 藥王”、“獨(dú)苗”、“全球第一”、“繼阿司匹林后的歷史性藥物”……為什么阿達(dá)木單抗在長達(dá)20年中不僅沒有式微，反而推陳出新，適應(yīng)證不斷增加？一連串光環(huán)和數(shù)據(jù)，靠的到底是什么？

一路綠燈：前沿生物技術(shù)的結(jié)晶

單克隆抗體（單抗）是繼疫苗、重組蛋白后最重要的一類生物技術(shù)產(chǎn)品，是21世紀(jì)生物技術(shù)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。單抗已成功應(yīng)用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反應(yīng)等。在全球單抗市場中，人源單抗是其未來的發(fā)展方向，目前全球銷售額排名第一的單抗就是阿達(dá)木單抗2。

阿達(dá)木單抗是全球首個(gè)被批準(zhǔn)的腫瘤壞死因子α（TNFα）全人源單克隆抗體。它以腫瘤壞死因子α為靶向，阻止TNFα與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷TNFα的生物學(xué)活性，最終減輕炎癥反應(yīng)并減少破骨細(xì)胞激活，達(dá)到控制并緩解癥狀的目的。所以，在給患者講述藥物機(jī)理時(shí)，修美樂會被有些醫(yī)生形象地比喻為“散彈槍”，命中壞細(xì)胞，保衛(wèi)人體的健康防止外界病因侵害。

在醫(yī)學(xué)界，有個(gè)公認(rèn)的觀點(diǎn)：當(dāng)人免疫系統(tǒng)出現(xiàn)疾病后，抗體不夠用，而培養(yǎng)最接近人體本身的抗體是最佳的選擇。但這種抗體的培養(yǎng)并不容易，需要在體外模擬人體內(nèi)的環(huán)境，制造出全人源抗體，這是個(gè)在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)上的世界性技術(shù)難題。

所幸的是，20年前“制造出全人源抗體”的技術(shù)被艾伯維的科學(xué)家們所攻克。經(jīng)過無數(shù)次試驗(yàn)，科學(xué)家通過噬菌體表達(dá)技術(shù)，將來自健康的人類捐獻(xiàn)者的B細(xì)胞中隨機(jī)生成的抗體前體進(jìn)行篩選，找出了一種由人類B細(xì)胞生成的人類抗體，且能特異性地結(jié)合TNFα。換句話說，阿達(dá)木單抗是繞過人體自身審查消除機(jī)制而搜尋到的全人源TNFα抗體，不僅能夠有效拮抗人類的TNFα，而且極大地減少了免疫排斥反應(yīng)3。

所以說，阿達(dá)木單抗的誕生，是數(shù)百位科學(xué)家窮經(jīng)皓首般的探索發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)代前沿生物技術(shù)的結(jié)晶，是人類藥物研發(fā)史上的重大發(fā)現(xiàn)。

迄今為止，阿達(dá)木單抗在全球已有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、重度強(qiáng)直性脊柱炎、中重度克羅恩病等11個(gè)成人及兒童適應(yīng)證獲得批準(zhǔn)，部分是全球公認(rèn)的罕見病種。獲批如此多的適應(yīng)證，迅速進(jìn)入80多個(gè)國家，這本身就說明了阿達(dá)木單抗的安全性得到廣泛認(rèn)可。因優(yōu)秀的研發(fā)和生產(chǎn)工藝，修美樂在2007年獲得了有“制藥界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎的最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎，享譽(yù)全球4。

安全基石：12年數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠

規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗(yàn)，是藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障。任何一種發(fā)明和造福人類的科技，首先就必須驗(yàn)證其安全性，然后批量生產(chǎn)，再進(jìn)入市場普惠大眾。

阿達(dá)木單抗“十年磨一劍”，堅(jiān)定的安全承諾源于強(qiáng)大的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。阿達(dá)木單抗上市前進(jìn)行了長達(dá)16年、超過71項(xiàng)臨床試驗(yàn)，全球臨床研究供納入超過23000例患者。臨床研究已發(fā)表超過12年安全性數(shù)據(jù)，部分?jǐn)?shù)據(jù)成為國際上權(quán)威的科研資料，為疾病研究、藥物開發(fā)都提供了很有價(jià)值的參考5。

在風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域，阿達(dá)木單抗建立了一個(gè)龐大的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，其中收錄了超過14000名RA患者，總藥物暴露時(shí)間達(dá)23000患者年以上，以每百患者年為單位統(tǒng)計(jì)從第一次給藥直到最后一次給藥后70天內(nèi)所發(fā)生的不良事件。通過對近12年的阿達(dá)木單抗用于各種適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)進(jìn)行研究6，并未發(fā)現(xiàn)新的、超越以往經(jīng)驗(yàn)的不良反應(yīng)安全信號，證實(shí)阿達(dá)木單抗應(yīng)用安全性良好。

在歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2012年德國柏林年會上，兩項(xiàng)評估阿達(dá)木單抗在長病程中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中長達(dá)10年的數(shù)據(jù)發(fā)布。這兩項(xiàng)10年研究，包括在長病程RA患者中的臨床應(yīng)答、影像學(xué)抑制以及身體機(jī)能方面的信息，是目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病領(lǐng)域時(shí)間最長的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，這獲得EULAR和美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）一致認(rèn)可和高度關(guān)注。更為令人驚訝的數(shù)據(jù)是，阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可令患者8年病情穩(wěn)定不惡化，這讓阿達(dá)木單抗成為一線推薦用藥充滿了底氣7。

在中國的臨床試驗(yàn)中，阿達(dá)木單抗對中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者、強(qiáng)制性脊柱炎患者的有效性、安全性、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)都已經(jīng)得到證實(shí)，與歐美國家數(shù)據(jù)相當(dāng)，這為阿達(dá)木單抗在中國患者中的安全使用提供了充分醫(yī)學(xué)保障。2010年，阿達(dá)木單抗在中國獲批治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；2013年又被批準(zhǔn)治療強(qiáng)直性脊柱炎。

在銀屑病治療方面，阿達(dá)木單抗優(yōu)異性也令人印象深刻。

毋庸置疑，通過擴(kuò)大臨床試驗(yàn)和長期追蹤，已經(jīng)有足夠多的臨床數(shù)據(jù)證明阿達(dá)木單抗臨床使用安全。阿達(dá)木單抗從研發(fā)、試驗(yàn)、擴(kuò)展適應(yīng)證，創(chuàng)造了一個(gè)難以復(fù)制和超越的記錄，阿達(dá)木單抗也由此被業(yè)界譽(yù)為有望與阿司匹林比肩，成為歷史性的藥物。

質(zhì)檢閘門：次數(shù)是傳統(tǒng)藥物的5倍

兒童處于生長發(fā)育期，各個(gè)器官還不完善，藥物的代謝能力、排泄能力較弱，體表面積大大小于成人，因此兒童用藥和兒童適應(yīng)證的批準(zhǔn)需要特別謹(jǐn)慎。兒科方面，阿達(dá)木單抗已獲批的適應(yīng)證有附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、重度斑塊型銀屑病、重度克羅恩病、活動性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，集眾多兒童適應(yīng)證于一身。

“對于兒童病患，阿達(dá)木單抗都能治療如此多的適應(yīng)證，是否說明阿達(dá)木單抗具有更為突出的安全性？”在最近舉行的青島“手握明天”項(xiàng)目啟動會暨“風(fēng)濕免疫疾病藥物多方共付機(jī)制”座談會上，阿達(dá)木單抗的安全表現(xiàn)再次成為媒體熱點(diǎn)話題。

同樣，隨著越來越多的全球患者得益于阿達(dá)木單抗安全的使用、良好的療效，阿達(dá)木單抗的生產(chǎn)和質(zhì)檢逐漸被關(guān)注，甚至引發(fā)患者和公眾的猜想——這款藥物到底有什么獨(dú)特之處？歷經(jīng)怎樣的過程，飄洋過海到達(dá)千萬患者手中呢？

其實(shí)阿達(dá)木單抗的生產(chǎn)質(zhì)檢，既與一般藥物類似，又有著獨(dú)特的程序，“嚴(yán)格”是它的生命線。據(jù)了解，每一支阿達(dá)木單抗的生產(chǎn)都極為嚴(yán)格。生產(chǎn)階段，在一流的設(shè)施中，由專業(yè)人員通過專有程序生產(chǎn)，從開始至完成需要數(shù)月時(shí)間。嚴(yán)謹(jǐn)、“封閉式”的生產(chǎn)流程為阿達(dá)木單抗質(zhì)量提供了前提保障。特別值得一提的是，相比傳統(tǒng)藥物50次質(zhì)檢，阿達(dá)木單抗需要超過250次獨(dú)立的、嚴(yán)格監(jiān)控的質(zhì)檢8，以保證產(chǎn)品的一致性。如此繁瑣的質(zhì)檢堪稱“史上最嚴(yán)”。正因?yàn)槿绱耍蛉魏我粋€(gè)產(chǎn)地生產(chǎn)出來的阿達(dá)木單抗能夠保證質(zhì)量穩(wěn)定一致，不存在美國版，中國版或說歐洲版，工藝、質(zhì)量和療效等沒有差別。

阿達(dá)木單抗運(yùn)輸過程也是小心翼翼，確保不在運(yùn)輸過程中出現(xiàn)污染。阿達(dá)木單抗產(chǎn)品運(yùn)輸由技術(shù)和物流專家團(tuán)隊(duì)專門負(fù)責(zé)，這些專家在復(fù)雜生物制劑的處理方面經(jīng)驗(yàn)豐富。就這樣，統(tǒng)一的物流技術(shù)和人員標(biāo)準(zhǔn)，夜以繼日配送到每一個(gè)阿達(dá)木單抗進(jìn)入的國家或地區(qū)，最終安全無恙地抵達(dá)患者手中。