多系統(tǒng)萎縮（MSA）在50歲以上人群的年發(fā)病率為（3～5）/10萬人，MSA發(fā)病年齡多在中年或老年前期（32-74歲），其中90%在40—64歲，平均發(fā)病年齡54歲，明顯早于特發(fā)性帕金森病。80%的患者在出現(xiàn)運動障礙癥狀后5年內(nèi)癱瘓，20%的患者存活期可以超過12年，平均病程3～9年。

神經(jīng)細胞缺陷因素：在神經(jīng)膠質(zhì)細胞，特別是少突膠質(zhì)細胞等胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)包涵體，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)這些包涵體內(nèi)含有免疫活性的細胞周期依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激活酶等。在腦干、脊髓、小腦、下橄欖核等處都發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白表達，提示在本病發(fā)病中起重要作用。

遺傳因素：多系統(tǒng)萎縮患者很少有家族史，全基因組單核苷酸多態(tài)性關(guān)聯(lián)分析顯示，α-突觸核蛋白基因（SNCA）rs11931074、rs3857059和rs3822086位點多態(tài)性可增加MSA患病風險。其他候選基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等。

環(huán)境因素：環(huán)境作用尚不十分明確，有研究提示職業(yè)、生活習慣（如有機溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農(nóng)業(yè)工作）可能增加多系統(tǒng)萎縮發(fā)病風險，但這些危險因素尚未完全證實。