動脈硬化的發(fā)病機理非常復(fù)雜，目前尚未明了，曾有多種學(xué)說從不同角度來闡明，諸如脂肪浸潤學(xué)說、血栓形成和血小板聚集學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說和克隆學(xué)說等，但多數(shù)學(xué)者認為，動脈硬化為動脈壁的細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分（特別是單核細胞、血小板和LDL） 、局部血液動力學(xué)、環(huán)境和遺傳諸因素間一系列復(fù)雜作用的結(jié)果，因而不可能有單一的病因。

經(jīng)過近百年不懈的努力，人們已經(jīng)認識到肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等是動脈硬化形成的危險因素，盡管血栓形成、脂質(zhì)浸潤等假說曾在特定時間內(nèi)成為動脈硬化的病因，但他們都各自強調(diào)病因的某一側(cè)面。近年來的損傷反應(yīng)假說已為人們所公認，亦即動脈硬化病變始于內(nèi)皮損傷。

這一學(xué)說認為，多種因素（包括機械的、化學(xué)的、免疫的等）的刺激對內(nèi)皮細胞造成損傷，內(nèi)皮細胞發(fā)生功能性（如通透性和分泌功能等）和器質(zhì)性（剝脫）改變，使動脈內(nèi)膜的平滑性和完整性受到破壞。

加上脂質(zhì)代謝紊亂，血液中的脂質(zhì)（主要是膽固醇和膽固醇酯）以脂蛋白的形式即可從內(nèi)膜受損處進入動脈壁，沉積到內(nèi)膜下層、平滑肌細胞間、膠原和彈力纖維上，引起平滑肌細胞的增生，平滑肌細胞和來自血液的單核細胞吞噬大量的脂質(zhì)成為泡沫細胞，脂蛋白又降解釋出膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯和其他物質(zhì)。

同時，血小板又可迅速粘附、聚集于受損處，并被暴露的膠原等激活，釋放出一些物質(zhì)。其中血栓烷A2（TXA2）能對抗血管壁合成的前列腺素（PGI2）所具有的使血小板解聚和血管擴張的作用，而促使血小板進一步聚集和血管收縮；還有多種促使細胞生長分裂的生長因子。

內(nèi)皮細胞的損傷、血脂的沉積和血小板粘附所釋放多種生長因子的作用，可激活內(nèi)皮細胞和動脈中層的平滑肌細胞，使之大量合成并分泌多種生長因子，使自身和周圍細胞大量增殖。增殖的平滑肌細胞還可迅速合成膠原等細胞外基質(zhì)，通過以上多種因素復(fù)雜的相互作用，最終形成動脈硬化。

實驗研究證明，如果損傷僅限于內(nèi)皮，且單次而輕微，則不會引起平滑肌細胞的增殖及隨后一系列的變化，病變趨于痊愈；如果內(nèi)皮細胞長期反復(fù)的損傷，則導(dǎo)致脂質(zhì)的不斷沉積和平滑肌細胞的持續(xù)增生，并經(jīng)過一系列復(fù)雜的連鎖反應(yīng)和惡性循環(huán)而形成動脈硬化。因此，預(yù)防動脈硬化必須從多角度、多方位出發(fā)。