近日，評估Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）與地塞米松及Darzalex（daratumumab）三藥方案（KdD）治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的III期臨床研究CANDOR（NCT03158688）達到了主要終點。值得一提的是，這是首個將兩種關鍵作用機制的藥物Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）進行聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期研究。

研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（對照組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總緩解率（ORR）、微小殘留病、總生存期（OS）。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。

結果顯示，研究達到了PFS主要終點：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進展或死亡風險顯著降低了37%（HR=0.630；95%CI：0.464，0.854；p=0.0014）。Kd治療組中位PFS為15.8個月，而KdD治療組中位PFS在數(shù)據(jù)截止日期時尚未達到。安全性方面，三藥方案KdD的不良反應發(fā)生率高于二藥方案Kd。觀察到的不良事件類型與單個藥物已知的安全性特征一致。KdD治療組最常報告的治療引起的不良事件（≥20%）為血小板減少、貧血、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、疲勞和呼吸困難。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征為緩解和復發(fā)反復循環(huán)。該病是一種罕見的極具侵襲性疾病，約占所有癌癥類型的1%。在全球范圍內(nèi)，每年約16萬人診斷為MM，每年死亡10.6萬人。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發(fā)揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質(zhì)。Kyprolis是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑，已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發(fā)性骨髓瘤細胞，這是由于這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質(zhì)。

Kyprolis自2012年首次批準以來，全球約有13萬例患者接受了治療。在美國，Keytruda已批準的適應癥為：（1）聯(lián)合地塞米松、或聯(lián)合地塞米松+來那度胺，治療既往已接受過1-3種療法的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者；（2）作為一種單藥療法，用于既往接受過一種或更多種療法的的R/R MM患者。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發(fā)性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。

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