為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑（包括注射劑、片劑、混懸劑、顆粒劑和膠囊劑）說明書【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】等項進行修訂。現(xiàn)將有關事項公告如下：

一、所有阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑生產(chǎn)企業(yè)均應依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說明書修訂要求（見附件1）或阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說明書修訂要求（見附件2），提出修訂說明書的補充申請，于2019年4月26日前報省級藥品監(jiān)管部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內(nèi)容應當與原批準內(nèi)容一致。在補充申請備案后6個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

各阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑生產(chǎn)企業(yè)應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓，涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當方式通知藥品經(jīng)營和使用單位，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。

二、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的效益/風險分析。

三、患者應嚴格遵醫(yī)囑用藥，用藥前應當仔細閱讀說明書。

四、各省級藥品監(jiān)管部門應當督促行政區(qū)域內(nèi)的上述藥品生產(chǎn)企業(yè)按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作；對違法違規(guī)行為組織依法嚴厲查處。

阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說明書修訂要求如下：

一、說明書修訂總體要求

本次阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說明書修訂主要針對【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】三部分內(nèi)容，應遵循以下原則：如本次修訂內(nèi)容較國家藥品監(jiān)督管理局已批準的相關內(nèi)容更嚴格、全面的，說明書應按本次修訂意見修改。國家藥品監(jiān)督管理局已批準的相關內(nèi)容原則上不得刪減，如原批準內(nèi)容較本次修訂意見更全面或更嚴格的，應保留原批準內(nèi)容。

二、【不良反應】項應包含以下內(nèi)容

皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎（紅皮?。┖图毙苑喊l(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

胃腸損害：惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛狀舌、偽膜性腸炎、出血性結腸炎。

免疫功能紊亂和感染：藥物熱、變應性血管炎、血管性水腫、皮膚與黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病樣綜合征（蕁麻疹并伴隨關節(jié)炎、關節(jié)痛、肌痛和發(fā)熱）、哮喘、嚴重過敏樣反應、過敏性休克。

神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭暈、頭痛、眩暈、失眠、激動、焦慮、煩躁、行為改變、意識混亂、驚厥。

用藥部位損害：注射部位疼痛、靜脈炎或血栓性靜脈炎。

血液系統(tǒng)損害：白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少癥）和血小板減少癥、血小板減少性紫癜、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多癥、凝血酶原時間延長、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血。

泌尿系統(tǒng)損害：血尿、結晶尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷（包括急性腎功能衰竭、肌酐升高）。

肝膽損害：轉氨酶升高、肝炎及膽汁淤積性黃疸。

其他損害：心悸、紫紺、呼吸困難、胸悶、寒戰(zhàn)。

三、【禁忌】項下應包含以下內(nèi)容

1。青霉素皮試陽性反應者、對本品及其他青霉素類藥物過敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用。

2。曾經(jīng)出現(xiàn)過阿莫西林鈉克拉維酸鉀相關膽汁淤積或肝功能損傷的患者禁用。

四、【注意事項】應包含以下內(nèi)容

1。對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用。

2。本品與其他青霉素類和頭孢菌素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應產(chǎn)生，則應立即停用本品，并采取相應措施。

3。本品和氨芐西林等其他青霉素類、頭孢菌素類有交叉耐藥性。

4。本品溶解后應立即給藥，剩余藥液應廢棄，不可再用。制備好的本品溶液不能冷凍保存。

5。本品在含有葡萄糖、葡聚糖或酸性碳酸鹽的溶液中會降低穩(wěn)定性，故本品不能與含有上述物質(zhì)的溶液混合。

6。本品溶液在體外不可與血制品、含蛋白質(zhì)的液體（如水解蛋白等）混合，也不可與靜脈脂質(zhì)乳化液混合。

7。本品不能與氨基糖苷類抗生素在體外混合，因為本品可使后者喪失活性。

8。估算腎小球濾過率小于30ml/min時慎用，腎功能減退者應根據(jù)腎小球濾過率調(diào)整劑量或給藥間期；血液透析可影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此在血液透析后應加用本品1次。

9。使用高劑量的阿莫西林時，建議患者足量攝入液體并保證足夠的尿量排出，以降低發(fā)生阿莫西林結晶尿的可能性。

10。肝功能不全者慎用。

11。長期或大劑量使用本品者，應定期檢查肝、腎、造血系統(tǒng)功能和檢測血清鉀或鈉。

12。合并使用華法林時，為維持所需抗凝水平可能需調(diào)整口服抗凝劑的劑量。

13。該藥為時間依賴性抗生素，應嚴格按照說明書使用，多次用藥間隔時間不應少于6小時。

14。本品應采取靜脈注射或靜脈點滴給藥，不適用于肌肉注射給藥。

15。長期使用本品偶爾會引起非敏感性細菌的過度生長。已有使用抗生素發(fā)生偽膜性結腸炎的報告。如果患者出現(xiàn)持續(xù)性或嚴重腹瀉，或者出現(xiàn)腹部絞痛，應立即中止治療并對患者進行進一步檢查。

16。為保證治療的有效性以及避免使細菌產(chǎn)生耐藥性，應按醫(yī)囑規(guī)律用藥，避免遺漏或提前停藥。

17。若病人需接受大劑量本品注射制劑給藥治療，對于限鈉飲食的病人，應將本品所含鈉量計入攝鈉總量。

18。對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者，在使用本品前應進行暗視野檢查，并至少在4個月內(nèi)，每月接受血清試驗一次。

19。對實驗室檢查指標的干擾：

（1）硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽性，但葡萄糖酶試驗法不受影響，使用本品時，推薦應用基于葡萄糖氧化酶反應的尿糖檢測；

（2）可影響血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶測定值。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）

阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說明書修訂要求

一、說明書修訂總體要求

本次阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說明書修訂主要針對【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】三部分內(nèi)容，應遵循以下原則：如本次修訂內(nèi)容較國家藥品監(jiān)督管理局已批準的相關內(nèi)容更嚴格、全面的，說明書應按本次修訂意見修改。國家藥品監(jiān)督管理局已批準的相關內(nèi)容原則上不得刪減，如原批準內(nèi)容較本次修訂意見更全面或更嚴格的，應保留原批準內(nèi)容。

二、【不良反應】項應包含以下內(nèi)容

皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎（紅皮病）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

胃腸損害：惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛狀舌、偽膜性腸炎、出血性結腸炎。

免疫功能紊亂和感染：血管性水腫、皮膚與黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病樣綜合征（蕁麻疹并伴隨關節(jié)炎、關節(jié)痛、肌痛和發(fā)熱）、哮喘、嚴重過敏樣反應、過敏性休克。

神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭暈、頭痛、眩暈、失眠、激動、焦慮、煩躁、行為改變、意識混亂、驚厥。

血液系統(tǒng)損害：白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少癥）和血小板減少癥、血小板減少性紫癜、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多癥、凝血酶原時間延長、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血。

泌尿系統(tǒng)損害：血尿、結晶尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷（包括急性腎功能衰竭、肌酐升高）。

肝膽損害：轉氨酶升高、肝炎及膽汁淤積性黃疸。

其他損害：心悸、紫紺、呼吸困難、胸悶、寒戰(zhàn)。

三、【禁忌】項下應包含以下內(nèi)容

1。青霉素皮試陽性反應者、對本品及其他青霉素類藥物過敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用。

2。曾經(jīng)出現(xiàn)過阿莫西林克拉維酸鉀相關膽汁淤積或肝功能損傷的患者禁用。

四、【注意事項】應包含以下內(nèi)容

1。對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用。

2。本品與其他青霉素類和頭孢菌素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應產(chǎn)生，則應立即停用本品，并采取相應措施。

3。本品和氨芐西林等其他青霉素類、頭孢菌素類有交叉耐藥性。

4。估算腎小球濾過率小于30ml/min時慎用，腎功能減退者應根據(jù)腎小球濾過率調(diào)整劑量或給藥間期；血液透析可影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此在血液透析后應加服本品1次。

5。使用高劑量的阿莫西林時，建議患者足量攝入液體并保證足夠的尿量排出，以降低發(fā)生阿莫西林結晶尿的可能性。

6。肝功能不全者慎用。

7。長期或大劑量使用本品者，應定期檢查肝、腎、造血系統(tǒng)功能和檢測血清鉀或鈉。

8。合并使用華法林時，為維持所需抗凝水平可能需調(diào)整口服抗凝劑的劑量。

9。該藥為時間依賴性抗生素，應嚴格按照說明書使用，多次用藥間隔時間不應少于6小時。

10。為了減少胃腸道反應，口服制劑應與餐同服。

11。本品含阿司帕坦，可代謝為苯基丙氨酸，苯丙酮尿癥患者應謹慎使用，必要時咨詢專科醫(yī)師。（僅適用于輔料中含阿司帕坦的產(chǎn)品說明書；阿司帕坦，別名：阿斯巴甜、甜味素、蛋白糖、甜樂、天冬甜素）

12。長期使用本品偶爾會引起非敏感性細菌的過度生長。已有使用抗生素發(fā)生偽膜性結腸炎的報告。如果患者出現(xiàn)持續(xù)性或嚴重腹瀉，或者出現(xiàn)腹部絞痛，應立即中止治療并對患者進行進一步檢查。

13。為保證治療的有效性以及避免使細菌產(chǎn)生耐藥性，應按醫(yī)囑規(guī)律用藥，避免遺漏或提前停藥。

14。對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者，在使用本品前應進行暗視野檢查，并至少在4個月內(nèi)，每月接受血清試驗一次。

15。對實驗室檢查指標的干擾：

（1）硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽性，但葡萄糖酶試驗法不受影響，服用本品時，推薦應用基于葡萄糖氧化酶反應的尿糖檢測；

（2）可影響血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶測定值。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）