自1860年Rokitansky首先報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）至今已140年， 縱覽內(nèi)異癥的研究，大致經(jīng)歷了3個(gè)階段。

第一階段，1921年Sampson發(fā)表的經(jīng)血逆流病因?qū)W說后，引起了醫(yī)學(xué)家們的極大關(guān)注。大量文章報(bào)道了對(duì)其在病因?qū)W、臨床表現(xiàn)和治療等方面的研究，認(rèn)識(shí)到內(nèi)異癥屬于一種始于細(xì)胞水平，止于以盆腔疼痛和不孕為特點(diǎn)的連續(xù)性病變。

第二階段，70年代腹腔鏡的廣泛應(yīng)用，使早期內(nèi)異癥得以診斷，對(duì)其與不孕的關(guān)系有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，治療上立足于保留生育能力，保守性的手術(shù)治療特別是腹腔鏡下手術(shù)，取代了大部分的常規(guī)外科手術(shù)。

第三階段，80年代后期對(duì)內(nèi)異癥的病因?qū)W和病理生理學(xué)的基礎(chǔ)研究取得了新的進(jìn)展，在傳統(tǒng)的種植學(xué)說、直接擴(kuò)散、體腔上皮化生與誘導(dǎo)、淋巴與血管轉(zhuǎn)移等學(xué)說的基礎(chǔ)上，聚焦在內(nèi)異癥患者腹腔內(nèi)微環(huán)境變化方面。

近年來，關(guān)于異位病灶本身所具有的特點(diǎn)及其在發(fā)病過程中所起的作用，受到了廣泛的重視。大量文章報(bào)道了人類免疫系統(tǒng)的變化，包括各種免疫球蛋白、細(xì)胞因子、整合素家族等，均參與了內(nèi)異癥的發(fā)病過程，并起著關(guān)鍵性作用。免疫異常對(duì)內(nèi)異癥的種植、粘附、增殖等各個(gè)環(huán)節(jié)均起重要作用，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

一、 內(nèi)異癥患者腹腔液內(nèi)白細(xì)胞的變化

正常腹腔液內(nèi)的細(xì)胞濃度為1×106/ml，以巨噬細(xì)胞為主，其余為脫落的間皮細(xì)胞（mesothelium）和淋巴細(xì)胞。內(nèi)異癥患者腹腔液中的白細(xì)胞數(shù)高于正常婦女。 巨噬細(xì)胞是自然免疫反應(yīng)的核心成分，可識(shí)別外來細(xì)胞并將其遞呈給T淋巴細(xì)胞予以清除。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還可產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等致炎癥作用的因子，這些因子可激活白細(xì)胞并刺激巨噬細(xì)胞分泌IL-1、6、8、13等。IL-8為一化學(xué)趨化性物質(zhì)，可促血管生長。此外，TGF-β可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖，有利于異位病灶的發(fā)展。通過對(duì)腹腔液巨噬細(xì)胞內(nèi)第二信使活性的測定發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平升高；可抑制巨噬細(xì)胞吞噬活性的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平降低，而促進(jìn)吞噬活性的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平升高， cAMP/cGMP比值下降。這表明，巨噬細(xì)胞不僅在數(shù)量上增加，且通過細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)的變化使其活性增強(qiáng)。達(dá)那唑即通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，提高cAMP/cGMP比值，抑制巨噬細(xì)胞的活性起到治療作用。

二、內(nèi)異癥腹腔液中細(xì)胞因子的變化

1。 IL：內(nèi)異癥患者腹腔液內(nèi)諸如IL-1、2、6、8、12、13等多種成分均增加，可從不同的角度激活T和B淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致局部粘連形成，促進(jìn)細(xì)胞的分化和增殖。最近有報(bào)道，患者腹腔液中IL-8通過自分泌促進(jìn)異位內(nèi)膜的種植，并可激活單核細(xì)胞促進(jìn)血管的生成。 IL還可抑制生殖過程。 體外研究發(fā)現(xiàn)，重組的IL-1α可明顯抑制精子穿透卵細(xì)胞的能力和早期胚胎的發(fā)育，與患者合并不孕的發(fā)病率高有關(guān)。

2。自然殺傷（NK）細(xì)胞：NK細(xì)胞為一類無需致敏即可直接通過分泌細(xì)胞因子或間接通過激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，來殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視作用的免疫細(xì)胞。內(nèi)異癥患者腹腔液中NK細(xì)胞活性下降， 致使異位內(nèi)膜組織得以種植和生長。其下降的程度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與雌激素水平呈負(fù)相關(guān)。此外，NK細(xì)胞還可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的分化和免疫球蛋白的產(chǎn)生，干擾正常免疫功能。

3。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：內(nèi)異癥的發(fā)生有賴于血管的增生。VEGF是調(diào)節(jié)血管新生的重要生長因子，可促使腹膜下的血管網(wǎng)形成，有利于種植。采用免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者的腹腔液和病灶內(nèi)的VEGF水平增加，且新鮮紅色病灶的含量大于陳舊的黑色病灶。表明紅色病灶屬種植的初始階段。在位內(nèi)膜的腺上皮和間質(zhì)中的VEGF水平也升高，與反流的經(jīng)血中的內(nèi)膜在盆腔中的種植有關(guān)。

4.TNF-α：TNF-α具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，常與IL-6共同作用。生理情況下，可調(diào)節(jié)生殖過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，如卵巢的分泌、卵泡發(fā)育和早期胚胎著床等。病理情況下，則可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。對(duì)于內(nèi)異癥中上述細(xì)胞因子的作用，看法不一。有學(xué)者認(rèn)為，患者腹腔液內(nèi)兩者水平顯著升高并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。也有持相反意見者。國內(nèi)報(bào)道，輕癥患者TNF和IL-6 的水平明顯升高，并干預(yù)生殖過程的某些重要環(huán)節(jié)。

三、內(nèi)異癥病灶的免疫特性

內(nèi)異癥病灶本身是否參與發(fā)病過程？腹腔液內(nèi)巨噬細(xì)胞集聚的機(jī)理為何？發(fā)病初期異位內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜之間如何相互作用達(dá)到種植？近年來，對(duì)此進(jìn)行了不少研究。國內(nèi)的研究證實(shí)，一種對(duì)單核細(xì)胞具有特異性趨化活性的細(xì)胞因子？？單核細(xì)胞趨化蛋白 （monocyte chemotactic protein， MCP-1）在內(nèi)異癥患者腹腔液和異位的內(nèi)膜細(xì)胞中水平升高，其趨化的單核細(xì)胞移動(dòng)距離明顯高于對(duì)照組。 斑點(diǎn)雜交分析發(fā)現(xiàn)，異位的內(nèi)膜細(xì)胞中的MCP-1 mRNA 的表達(dá)高于在位內(nèi)膜，TNF可促進(jìn)其表達(dá)。內(nèi)異癥腹腔液和病灶通過升高M(jìn)CP-1水平，募集并激活外周血中單核細(xì)胞進(jìn)入腹腔。某些細(xì)胞因子如TNF-α，通過增加細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）成分如纖維粘連蛋白、層粘蛋白、膠原蛋白等與內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的粘連，改變間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)整合素的表達(dá)，促使異位內(nèi)膜與腹膜接觸，有利于種植。

由此可知，盆腔異位病灶與腹腔內(nèi)環(huán)境存在相互影響、互為因果的關(guān)系。異位病灶的趨化性導(dǎo)致腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞增多，后者又產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子作用于異位病灶，使病變得以不斷發(fā)展。

四、甾體激素受體及芳香化酶產(chǎn)物的作用

異位病灶的上皮和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有雌激素、孕激素受體表達(dá)，并具有與月經(jīng)周期不一致的周期性變化。最近發(fā)現(xiàn)，在種植的病灶中還表達(dá)甾體合成的主要酶成分？？芳香化酶。雌激素為子宮內(nèi)膜致分裂原（mitogen），故異位內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶可以自我產(chǎn)生雌激素，這可能是抗雌激素治療無效的原因。異位病灶內(nèi)不同的旁分泌之間存在著相互作用。巨噬細(xì)胞表達(dá)雌激素受體并受雌激素的影響而改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生；巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-6可促進(jìn)芳香化酶的表達(dá)，病灶局部所產(chǎn)生的雌激素又可協(xié)同巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子促進(jìn)病灶的生長。

五、關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病學(xué)

近年來不少學(xué)者認(rèn)為，子宮腺肌病、直腸陰道間膈異位結(jié)節(jié)與盆腔內(nèi)異癥系兩個(gè)不同的概念，組織學(xué)研究證實(shí)，二者有不同的來源， 子宮腺肌病與直腸陰道間膈結(jié)節(jié)系來自間皮細(xì)胞化生（metaplasia），而盆腔內(nèi)異癥則由內(nèi)膜細(xì)胞的異位種植形成。有學(xué)者認(rèn)為，子宮腺肌病與抑癌基因bcl-2的表達(dá)顯著增高、細(xì)胞凋亡率明顯下降有關(guān)。

對(duì)于內(nèi)異癥的病因?qū)W看法不一，但無一學(xué)說能完全解釋所有的病例。由于本癥的表現(xiàn)形式多種多樣，故推測其發(fā)病可能涉及到多種發(fā)病機(jī)理。無論是盆腔內(nèi)膜異位還是子宮腺肌病，均表現(xiàn)有廣泛的免疫反應(yīng)異常，但迄今為止，對(duì)這些免疫反應(yīng)異常究竟是致病的原因還是繼發(fā)于異位病灶的后果，仍無法定論。但根據(jù)應(yīng)用達(dá)那唑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等后可以通過抑制細(xì)胞因子水平的升高，而使病灶縮小、改善癥狀等事實(shí)來分析，可以肯定，免疫反應(yīng)參與了發(fā)病的不同過程并促進(jìn)已經(jīng)形成的病灶的發(fā)展。今后的研究方向應(yīng)注重以下幾個(gè)方面。

1、 臨床上，缺乏大樣本多中心病例對(duì)照前瞻性研究，對(duì)疾病的正確分期和治療效果的準(zhǔn)確判斷（如二次腹腔鏡）的手段不足。

2、在已有的研究基礎(chǔ)上，從分子學(xué)水平開展包括異位內(nèi)膜與腹膜建立接觸及進(jìn)一步侵犯腹膜的機(jī)理研究。

3、關(guān)于免疫學(xué)與發(fā)病的關(guān)系所建立的指標(biāo)不統(tǒng)一，絕大多數(shù)報(bào)道的各個(gè)免疫參數(shù)均為陽性結(jié)果，且研究手段多為離體實(shí)驗(yàn)。由于免疫反應(yīng)是一種涉及到機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜反應(yīng)，在內(nèi)異癥中表現(xiàn)的各種免疫變化均無特異性；同時(shí)，目前針對(duì)這些免疫變化的治療，臨床資料缺乏。以上，均為深入研究、進(jìn)一步闡明本病的發(fā)病學(xué)和病理生理學(xué)所急需解決的問題。