流感作為全球高發(fā)的傳染性疾病，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，對全球公眾健康構(gòu)成廣泛性影響。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，流感病毒每年可影響全球超10億人，并導(dǎo)致300萬至500萬例重癥感染和29萬至65萬例死亡。在我國，流感每年造成超過兩百萬例急性呼吸道感染住院病例，其中約九萬例與流感病毒直接相關(guān)。當(dāng)前，隨著抗流感病毒藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，系統(tǒng)評估其在真實世界中的耐藥演變態(tài)勢，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域亟待破解的重要課題。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏、艾靜文教授團隊發(fā)布中國首個針對抗流感病毒藥物——瑪巴洛沙韋耐藥性的基礎(chǔ)研究成果。該研究通過系統(tǒng)分析近4000例中國人群（含44.6%兒童）樣本，開展國內(nèi)首個針對瑪巴洛沙韋敏感性降低突變的基礎(chǔ)研究，旨在填補這一重要數(shù)據(jù)缺口，為臨床實踐與公共衛(wèi)生決策提供證據(jù)。

中國數(shù)據(jù)破解流感防控“水土不服”

當(dāng)前，在全球流感病毒加速變異背景下，耐藥性問題日益成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注焦點。此前，由于缺乏專屬中國人群的耐藥性基線數(shù)據(jù)，我國流感防控長期面臨“用國外數(shù)據(jù)指導(dǎo)國內(nèi)實踐”的困境?？沽鞲胁《舅幬铿敯吐迳稠f自2021年在我國獲批上市以來，已歷經(jīng)三個流感流行季的廣泛應(yīng)用，但相關(guān)耐藥性研究數(shù)據(jù)多來自國外臨床試驗，難以全面匹配中國人群的病毒感染特征、遺傳背景及用藥習(xí)慣，給精準(zhǔn)防控帶來挑戰(zhàn)。

“只有掌握了我們自己的基線數(shù)據(jù)，防控策略才能更精準(zhǔn)?！?國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏直言，過去我們在流感耐藥監(jiān)測領(lǐng)域長期依賴國外數(shù)據(jù)，瑪巴洛沙韋耐藥的數(shù)據(jù)也不例外。據(jù)了解，此次復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院團隊開展的研究，是國內(nèi)針對瑪巴洛沙韋的最大規(guī)模耐藥性基線調(diào)查，近4000例中國患者樣本涵蓋大量兒童群體，形成了首個系統(tǒng)、完整的中國真實世界耐藥性數(shù)據(jù)圖譜，有效填補了國內(nèi)數(shù)據(jù)缺口。

更具戰(zhàn)略意義的是，這項研究突破了單純學(xué)術(shù)研究的邊界，搭建起“基礎(chǔ)研究—臨床監(jiān)測”的預(yù)警體系?！拔覀兊难芯砍踔圆⒎菃渭儼l(fā)表學(xué)術(shù)論文，而是通過高分辨率的序列分析，識別那些在常規(guī)監(jiān)測中可能被忽略的極低頻潛在耐藥信號?！睆埼暮瓯硎荆@些源自中國真實臨床場景的基線數(shù)據(jù)，將為國家公共衛(wèi)生決策和藥物長期有效性評估提供最直接的科學(xué)依據(jù)，讓防控策略的制定擺脫對推測的依賴，建立在扎實的數(shù)據(jù)支撐之上，真正實現(xiàn)“精準(zhǔn)施策”。

中國數(shù)據(jù)厘清突變“認(rèn)知迷霧”

據(jù)悉，與日本、美國等國監(jiān)測結(jié)果相比，我國這項研究呈現(xiàn)出鮮明的“本土特征”——歷經(jīng)三個流感流行季的廣泛使用，我國未檢測出國際標(biāo)志性的I38X耐藥突變，瑪巴洛沙韋整體耐藥率維持在極低水平，這一發(fā)現(xiàn)與中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）流感周報中“耐藥率為0”的監(jiān)測結(jié)果形成呼應(yīng)，也通過中國數(shù)據(jù)印證了病毒演化的地理異質(zhì)性。

“流感病毒突變是持續(xù)、隨機發(fā)生的自然生物學(xué)過程，不同地區(qū)的病毒譜系差異會導(dǎo)致耐藥突變呈現(xiàn)不同特征?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科副研究員、國家傳染病醫(yī)學(xué)中心流行病研究部主任艾靜文介紹，從既往研究來看，I38X突變雖會降低瑪巴洛沙韋敏感性，但同時伴隨明顯的復(fù)制適應(yīng)性代價，難以在自然人群中長期維持，通常呈現(xiàn)低頻、短暫出現(xiàn)的特點。艾靜文解釋說，本次研究未檢出該突變，可能與國內(nèi)流行的病毒譜系特點及突變對病毒適應(yīng)性的損害較大相關(guān)，這體現(xiàn)了耐藥突變的地理異質(zhì)性，也是病毒自然進化的客觀規(guī)律。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)并解析了新型突變“PA-D27G”?！皩嶒炇矣^察到的突變特征不等于現(xiàn)實傳播風(fēng)險?！卑o文解釋說，該突變在實驗環(huán)境中并未顯示出增強病毒復(fù)制能力或致病相關(guān)表型，其整體復(fù)制適應(yīng)性不及野生型病毒，目前尚無證據(jù)表明該突變會增強病毒毒力或傳播能力。從流行病學(xué)角度看，盡管該突變在多個國家的監(jiān)測數(shù)據(jù)中被零星檢出，但在多年監(jiān)測中始終維持極低頻水平，未出現(xiàn)隨時間上升或形成優(yōu)勢譜系擴增的趨勢，說明其不具備持續(xù)傳播優(yōu)勢，也不構(gòu)成耐藥株的演化方向?！癉27G這一突變位點是在實驗環(huán)境中捕捉到的，后續(xù)持續(xù)監(jiān)測中未再出現(xiàn)，這也充分說明病毒的突變是隨機的、一過性的，這是病毒突變的顯著特征?！卑o文說。

值得關(guān)注的是，研究團隊不僅運用了基因測序，還結(jié)合了分子動力學(xué)模擬和“人類氣道類器官”模型進行驗證，實現(xiàn)了從基因序列到蛋白結(jié)構(gòu)再到人體組織模型的全鏈條研究?！拔覀兝萌祟悮獾李惼鞴倌Ｐ?，模擬了病毒在人體呼吸道內(nèi)的真實感染情況；通過分子動力學(xué)模擬，在原子水平上觀察到突變是如何削弱藥物結(jié)合的?！卑o文透露，技術(shù)突破讓我國流感監(jiān)測能力從“事后統(tǒng)計”升級為“事前預(yù)警”，而這一切都建立在扎實的中國基線數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，使早期預(yù)警更具針對性和準(zhǔn)確性。

中國數(shù)據(jù)守護用藥“安全底線”

此前，國家疾控中心流感周報顯示瑪巴洛沙韋耐藥率為“0”，而這一研究中，張文宏團隊研究發(fā)現(xiàn)了“0.05%”的潛在信號。這一差異，實際上形成了“宏觀維穩(wěn)”與“早期預(yù)警”的互補閉環(huán)，而這一閉環(huán)的核心支撐正是不同層級的中國本土數(shù)據(jù)。

“國家疾控中心監(jiān)測的是‘大局’，關(guān)注是否出現(xiàn)大規(guī)模、影響臨床療效的耐藥流行，目前的‘0’說明公共衛(wèi)生層面處于安全狀態(tài)。我們的研究則像‘顯微鏡’，側(cè)重于捕捉極早期、極低頻的分子信號?！睆埼暮晷蜗蟮亟庾x道，兩者的監(jiān)測目標(biāo)、判定標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)層級不同，但均基于中國人群的監(jiān)測數(shù)據(jù)，屬于互補關(guān)系。疾控中心的數(shù)據(jù)向公眾傳遞“現(xiàn)在沒問題”的明確信號，而科研團隊的基線數(shù)據(jù)則致力于確?！皩硪矝]問題”，共同服務(wù)于抗病毒藥物的長期有效性評估和公共衛(wèi)生決策，為公眾用藥安全筑牢防線。

在本次研究的樣本中可以觀察到，兒童占比很高，且發(fā)現(xiàn)的個別突變病例也包含兒童。不少家長擔(dān)心，“孩子用藥是否更容易誘發(fā)病毒變異？”基于研究數(shù)據(jù)，艾靜文說，“流感病毒突變是隨機發(fā)生的生物學(xué)過程，與患者年齡之間不存在直接因果關(guān)系，瑪巴洛沙韋也不會誘發(fā)病毒突變?！卑o文表示，兒童是流感感染的高發(fā)人群，也是全球流感監(jiān)測體系中的重點監(jiān)測對象，在兒童病例中檢出零星突變屬正?，F(xiàn)象，不能據(jù)此推斷兒童用藥更容易導(dǎo)致病毒變異。目前，無論是本研究數(shù)據(jù)還是國內(nèi)外監(jiān)測結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)兒童使用瑪巴洛沙韋會增加耐藥發(fā)生風(fēng)險的證據(jù)。

“研究中發(fā)現(xiàn)的突變均為自然流行中極低頻出現(xiàn)的分子變化，雖然在實驗?zāi)Ｐ椭酗@示部分敏感性變化，但目前沒有證據(jù)表明會導(dǎo)致用藥失敗或療效下降?！卑o文直言，無論是正在使用瑪巴洛沙韋的患者，還是未來可能感染流感的人群，現(xiàn)有臨床指南和用藥方案仍然適用，臨床用藥應(yīng)遵循醫(yī)生判斷和官方推薦。張文宏補充說，研究發(fā)現(xiàn)的低頻突變目前未對臨床療效產(chǎn)生影響，基于中國基線數(shù)據(jù)的驗證，瑪巴洛沙韋仍可按現(xiàn)有指南安全、有效使用。

張文宏表示，團隊將持續(xù)完善“基礎(chǔ)研究+臨床監(jiān)測”的閉環(huán)體系，進一步豐富和更新中國流感耐藥性基線數(shù)據(jù)?！拔覀儾粌H要盯著已知的耐藥點，更要利用最新研究手段和大數(shù)據(jù)預(yù)測未知突變?！睆埼暮暾f，未來將建議對用藥后排毒時間延長、效果不佳的個案進行重點基因測序，不斷補充完善中國基線數(shù)據(jù)庫，做到“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警”，始終跑在病毒變異前面。

2026-01-30 15:37:28 來源：新華網(wǎng)

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