淺部真菌在我國(guó)影響了數(shù)億人，是我國(guó)常見的真菌感染，根據(jù)不同部位可有體癬、腳癬、股癬、甲癬等。因?yàn)樘^平常，其治療常常未及深究。實(shí)際上，淺部真菌感染的治療，也有著深深的學(xué)問。

淺部真菌存在發(fā)生率高，容易反復(fù)的困擾

我國(guó)不同地區(qū)不同部位的淺部真菌感染發(fā)生率不同，在東部地區(qū)，甲癬的發(fā)生率可高達(dá)55.2%，北部地區(qū)體癬與股癬的發(fā)生率也高達(dá)53.4%，超過一半。其他地區(qū)不同部位淺部真菌的發(fā)生率也在20%以上[1]。

圖1我國(guó)不同地區(qū)淺部真菌感染發(fā)生率[1]

除了影響廣泛，淺部真菌還極其容易復(fù)發(fā)。足癬平均每年復(fù)發(fā)高達(dá)約4次[2]。我國(guó)《手癬和足癬診療指南（2017修訂版）》中指出，手足癬，尤其是足癬，容易復(fù)發(fā)或再感染[3]。有研究顯示，一旦感染，97%的淺部真菌病患者生活質(zhì)量受到影響，42.3%的人認(rèn)為對(duì)生活有重大或極大影響[4]。

淺部真菌以首選外用抗真菌藥物為治療原則

淺部真菌感染波及人群龐大，非常影響生活質(zhì)量。我國(guó)《手癬和足癬診療指南（2017修訂版）》和《中國(guó)體癬和股癬診療指南（2018修訂版）》[3，5]制定了淺表真菌感染治療的三重目標(biāo)：快速緩解癥狀、清除病原菌并且還要防止復(fù)發(fā)?；谶@三重目標(biāo)，我國(guó)《2018中國(guó)體癬和股癬診療指南》提出：治療目標(biāo)是清除病原菌，快速緩解癥狀，清除皮損，防止復(fù)發(fā)。首選局部外用抗真菌藥，，一般為每日1~2次，療程2~4周。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療[5]。

抗真菌藥物的困局：耐藥風(fēng)險(xiǎn)和單靶點(diǎn)藥物的力有不逮

目前我國(guó)常用的治療淺部真菌病的常用外用藥物可以分為四類，咪唑類、丙烯胺類、嗎啉類以及其他藥物。盡管看似選擇眾多，淺部真菌病的治療仍然存在困難，耐藥風(fēng)險(xiǎn)便是較為突出的一個(gè)難題。隨著抗真菌藥物的多年使用，越來越多的真菌對(duì)抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性。較為嚴(yán)重的氟康唑?yàn)槔咨钪榫?、克柔念珠菌、光滑念珠菌、莢膜組織胞漿菌和煙曲霉等均對(duì)其產(chǎn)生耐藥。白色念珠菌和光滑念珠菌也通過多種機(jī)制對(duì)伊曲康唑和酮康唑產(chǎn)生耐藥性[6]。是什么導(dǎo)致了真菌對(duì)這些咪唑類產(chǎn)生耐藥？

圖2內(nèi)源性和獲得性耐藥的關(guān)聯(lián)和機(jī)制[7]

這里就不得不提到咪唑類和丙烯胺類抗真菌藥物的機(jī)制。大多數(shù)抗真菌藥通過作用于麥角固醇合成途徑發(fā)揮作用。麥角固醇是組成真菌細(xì)胞膜的重要成分，抑制其合成可導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。咪唑類和丙烯胺類抗真菌藥物均為單靶點(diǎn)機(jī)制，咪唑類（如咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑、克霉唑、異康唑、舍他康唑、盧立康唑）主要通過抑制C14-去甲基酶起效，而丙烯胺類（如特比萘芬、布替萘芬和萘替芬）則是通過抑制環(huán)氧酶起效，兩者均以抑菌為主。這就使得一旦單一靶點(diǎn)，如14-α去甲基酶發(fā)生改變，真菌便對(duì)這一治療產(chǎn)生耐藥。另外，抑菌藥物必須達(dá)到一定的濃度才可以起效，如細(xì)胞內(nèi)的藥物積蓄量減少，未能達(dá)到有效的抑菌濃度，也會(huì)出現(xiàn)耐藥[6]。

雙靶點(diǎn)藥物可與其他藥物聯(lián)合使用，抗菌抑菌，療效更獲臨床驗(yàn)證

正是出于對(duì)上述臨床情況的考慮，我國(guó)《手癬和足癬診療指南（2017修訂版）》推薦聯(lián)合使用兩種不同機(jī)制的抗真菌藥物。有研究顯示，兩種不同機(jī)制的抗真菌藥物聯(lián)合使用有諸多優(yōu)勢(shì)，除了可以有效降低復(fù)發(fā)率[8]，還可改善抗菌活性，拓寬抗菌譜，提高殺菌活性，減少耐藥突變，提高治愈率、依從性和耐受性[9]。

廣泛的治療需求和潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，使得具有獨(dú)特雙靶點(diǎn)機(jī)制，抗菌抑菌雙重活性的嗎啉類外用藥物顯現(xiàn)其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。阿莫羅芬是首個(gè)新型嗎啉類抗真菌藥[10]。具有獨(dú)特的雙靶點(diǎn)機(jī)制，抑制?14-還原酶和?7?8-異構(gòu)酶兩個(gè)靶點(diǎn)，從而阻止麥角固醇的生物合成，對(duì)皮膚癬菌等具有抑菌及殺菌雙重活性[11]。雙靶點(diǎn)的存在使得藥物不易因?yàn)橐粋€(gè)靶點(diǎn)發(fā)生變化而出現(xiàn)耐藥，而抑菌抗菌的雙重作用，也可在細(xì)胞藥物濃度降低的情況下，藥物仍能發(fā)揮作用。

圖3阿莫羅芬雙靶點(diǎn)抑制麥角固醇生成[11]

藥理學(xué)機(jī)制還使得阿莫羅芬與灰黃霉素、酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬等多種抗真菌藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，在少部分菌株中甚至具有相加作用[12]。有研究顯示，阿莫羅芬同伊曲康唑聯(lián)合使用，協(xié)同或相加作用比率高達(dá)85%[13]。在臨床實(shí)踐中，阿莫羅芬用藥后第一周有效率即達(dá)到69.9%[14]。與伊曲康唑聯(lián)用治療花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎和脂溢性皮炎等淺部真菌感染，總有效率均達(dá)到了80%以上[14]。

淺部真菌感染是一個(gè)雖淺尤深的話題，雖然生在淺表，但是波及人群廣泛，影響日常生活，治療中耐藥風(fēng)險(xiǎn)的掣肘，都帶來深深的困擾。從起效機(jī)制、指南推薦和臨床實(shí)踐而言，阿莫羅芬雙靶點(diǎn)抑制，具有抗菌抑菌雙重活性，降低耐藥幾率，且對(duì)多種真菌具有敏感性，與其他藥物聯(lián)合使用還可進(jìn)一步提高治療的，均表明了阿莫羅芬是臨床抗淺表真菌感染的理想藥物。

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