本病為常染色體隱性遺傳，突變基因位于12號染色體長臂（12q24.1），該基因的微小變異即可引起發(fā)病，并非由于基因缺失。系由兩個雜合子的婚配而導致的遺傳性疾病，以近親結婚的子代為多見，患兒同胞約40%患病。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)400余種PAH基因突變，包括缺失、錯義突變、無義突變、同義突變等，中國人群中已報道70種以上基因突變。在苯丙氨酸羥化作用過程中除了PAH外，還必須有輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的參與，人體內的BH。來源于鳥苷三磷酸（GTP），在其合成和再生途徑中必須經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP cyclohydrolase 1，GTP-CH）、6一丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase，6-PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14qll、4p15。 1-p16.1；6-PTPS的編碼基因位于llq22。 30上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關酶的活力缺陷，致使體內苯丙氨酸發(fā)生異常累積。

根據(jù)生化缺陷的不同可分為

（1）典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。絕大多數(shù)本病患兒為典型PKU。

（2）四氫生物蝶呤（ tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏型：是由鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP-CH）、6一丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTPS）或二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等酶缺乏所致。

（3）一過性輕度高苯丙氨酸血癥：多見于早產(chǎn)兒，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

（4）苯丙氨酸轉氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高，給予負荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

（5）二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發(fā)育外可使基底節(jié)鈣化。

（6）二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。

（7）持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：見于苯丙氨酸羥化酶異構酶缺陷或典型苯丙酮尿癥雜合子，血苯丙氨酸增高。