2023年9月21日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“動(dòng)態(tài)單細(xì)胞圖譜揭示EB病毒介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭以及免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群”的研究成果。研究人員通過(guò)動(dòng)態(tài)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和配對(duì)的免疫組庫(kù)（scTCR/BCR-seq），對(duì)免疫聯(lián)合化療前后EB病毒陽(yáng)性和陰性胃癌的腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了精細(xì)的解析。該研究成果揭示了胃癌患者治療敏感性的免疫學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵性T細(xì)胞亞群，為EBV陽(yáng)性胃癌患者提供了新的治療方向。

胃癌是嚴(yán)重危害國(guó)民健康的惡性疾病，其發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤前三位。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的使用為腫瘤治療帶來(lái)新的曙光，但在胃癌治療中，ICIs單藥的有效率只有10%左右，因此有必要探索療效預(yù)測(cè)指標(biāo)以甄別獲益人群，避免無(wú)效用藥。既往文獻(xiàn)報(bào)道EB病毒陽(yáng)性胃癌患者對(duì)PD-1抗體的有效率（約為25%）顯著高于整體胃癌患者（10%）。EB病毒感染如何影響免疫療效是亟待探究的重要科學(xué)問(wèn)題。

在該研究中，通過(guò)系統(tǒng)比較EB病毒陽(yáng)性和陰性胃癌患者的腫瘤微環(huán)境免疫特征，研究人員發(fā)現(xiàn)EB病毒陽(yáng)性胃癌微環(huán)境為免疫炎癥型，具有豐富的T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)，體現(xiàn)了EBV感染、免疫細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)和腫瘤之間復(fù)雜的相互作用。EB病毒陰性胃癌則呈現(xiàn)出“冷腫瘤”微環(huán)境，T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)較少且免疫抑制性細(xì)胞（髓系細(xì)胞）浸潤(rùn)較多。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在EBV陽(yáng)性胃癌患者中，存在EBV抗原特異性CD8+T細(xì)胞亞群（ISG-15+CD8+ T細(xì)胞），這群細(xì)胞為前體耗竭型T細(xì)胞，表現(xiàn)出干細(xì)胞性質(zhì)：包括較強(qiáng)的增殖能力和分化為耗竭型T細(xì)胞的潛能。有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)ISG-15+CD8+ T細(xì)胞在其他EB病毒相關(guān)腫瘤（肝內(nèi)膽管癌和鼻咽癌）亦普遍存在。研究人員通過(guò)動(dòng)態(tài)精確對(duì)比不同免疫細(xì)胞的組成成分和比例變化與治療效果的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)更高基線水平的ISG-15+CD8+ T細(xì)胞能夠預(yù)測(cè)更好的免疫治療響應(yīng)。I型干擾素的高反應(yīng)性是EB病毒相關(guān)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞活化的特征之一。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)治療有效的患者治療后腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CXCL13的CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯克隆擴(kuò)增，顯示出較強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。而非響應(yīng)患者腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞則高表達(dá)抑制性免疫檢查點(diǎn)-LAG3，并逐漸進(jìn)入終末耗竭狀態(tài)。因此，推測(cè)LAG-3可能是EB病毒陽(yáng)性患者免疫治療的潛在新靶點(diǎn)?；谶@個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)推薦了兩位難治性EBV陽(yáng)性胃癌患者參加LAG3抑制劑的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LAG3抗體有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并降低外周血EBV-DNA拷貝數(shù)。靶向LAG3可能是EB病毒陽(yáng)性胃癌患者新的治療方向。

研究機(jī)制示意圖

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院張海燕副研究員為該研究論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心邱妙珍主任醫(yī)師、王朝曄碩士研究生、伍芷瑩博士、趙齊副研究員，南方醫(yī)科大學(xué)趙志斌副研究員為該研究論文的共同第一作者。

論文鏈接：https：//www.nature.com/articles/s41392-023-01622-1