2022年10月24日，中山大學(xué)腫瘤防治中心康鐵邦研究員團(tuán)隊在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)表題為“RAB22A介導(dǎo)的非經(jīng)典自噬調(diào)控激活型STING的胞間轉(zhuǎn)移促進(jìn)抗腫瘤免疫”的文章。該研究命名了一種新型細(xì)胞器Rafeesome（RAB22A-regulated non-canonical autophagosome fused with early endosome），它介導(dǎo)了激活型STING的胞外分泌，并且具有抗腫瘤免疫功能。

cGAS-cGAMP-STING信號通路在天然免疫中發(fā)揮重要作用。環(huán)鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸（cyclic GMP-AMP，cGAMP）合成酶（cGAMP synthase，cGAS）感受細(xì)胞質(zhì)DNA刺激后產(chǎn)生環(huán)鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸，作為干擾素基因刺激分子（stimulator of interferon genes，STING）的天然激動劑，環(huán)鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸和干擾素基因刺激分子結(jié)合后，激活TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1），進(jìn)而誘導(dǎo)干擾素β（interferon β，IFNβ）的產(chǎn)生，補(bǔ)充干擾素β在先天性免疫中的功能。同時，干擾素β可以選擇性地刺激腫瘤抗原的交叉遞呈，動員腫瘤特異性T細(xì)胞，從而啟動對抗腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

以干擾素基因刺激分子為靶標(biāo)的小分子激動劑在抗腫瘤免疫領(lǐng)域已經(jīng)取得一定進(jìn)展，由于其成藥性和吸收性的問題，干擾素基因刺激分子激動劑的作用具有一定局限性，其臨床試驗仍有待探索。本研究希望將干擾素基因刺激分子的抗腫瘤免疫作用更好地推向臨床，研究其胞內(nèi)胞外信號傳導(dǎo)方式，為以干擾素基因刺激分子為靶點的治療策略提供新的思路。

康鐵邦團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，激活型干擾素基因刺激分子可以在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，促進(jìn)抗腫瘤免疫，這一過程是由RAB22A介導(dǎo)的非經(jīng)典自噬觸發(fā)的。機(jī)制上，RAB22A與PI4K2A結(jié)合產(chǎn)生PI4P，PI4P募集Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合體，促進(jìn)ER來源的非經(jīng)典自噬體形成，而這種非經(jīng)典自噬體攜帶著激活型干擾素基因刺激分子（放化療、其激動劑等均可誘導(dǎo)），然后，該非經(jīng)典自噬體與RAB22A陽性的早期內(nèi)體融合，產(chǎn)生一個新的類似于MVB的細(xì)胞器，命名為Rafeesome。

同時，RAB22A使RAB7失活，抑制Rafeesome與溶酶體的融合，促進(jìn)Rafeesome與細(xì)胞膜融合，從而該非經(jīng)典自噬體的內(nèi)層囊泡（攜帶著激活型STING）釋放到細(xì)胞外，成為一種新的細(xì)胞外囊泡，定義為R-EV（RAB22A-induced extracellular vesicle）。含有激活型干擾素基因刺激分子的R-EV被受體細(xì)胞攝取，誘導(dǎo)干擾素β表達(dá)，釋放干擾素β到腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫。進(jìn)一步揭示了RAB22A能夠增強(qiáng)干擾素基因刺激分子激動劑diABZI在小鼠體內(nèi)的抗腫瘤作用，鼻咽癌放化療患者腫瘤組織中RAB22A高表達(dá)有更好的生存率，血清中干擾素基因刺激分子高水平對放化療有更好的響應(yīng)率。

已有研究表明干擾素基因刺激分子在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤功能后被降解，而該研究發(fā)現(xiàn)激活的干擾素基因刺激分子可以通過Rafeesome介導(dǎo)分泌到腫瘤微環(huán)境中，被巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等攝取，激活受體細(xì)胞的STING-TBK1-IRF3信號通路，繼續(xù)觸發(fā)和傳播抗腫瘤免疫功能。該研究發(fā)現(xiàn)的激活型STING EVs為腫瘤免疫治療方案的開發(fā)提供了新的視角。

中山大學(xué)腫瘤防治中心康鐵邦研究員、魏燈輝特聘副研究員為共同通訊作者，高瑛博士后、鄭雪萍博士研究生、林雨潔博士研究生等為共同第一作者。康鐵邦課題組以通訊作者在Nature Cell Biol， Cell Res， J Clin Invest， Nat Commun 等期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇。