EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長因子受體）基因突變是非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）中最常見的激活突變。一代EGFR靶向藥物藥物吉非替尼治療后的耐藥機制中，最常見的是獲得性的EGFRT790M，這部分患者可以接著使用第三代靶向藥物奧希替尼繼續(xù)治療；其次是MET擴增（c-Mesenchymal-epithelial transition， c-Met，間質上皮轉化），這部分患者聯(lián)合應用EGFR靶向藥物和MET抑制劑也能取得不錯療效，但對于聯(lián)合治療的藥物如何選擇，目前仍未明確。

2019年6月，WD先生因無明顯誘因出現(xiàn)頭部不適、全身疲乏無力來我院就診，頭顱MRI見右側顳葉實質占位，同時胸部CT也提示左上肺腫塊。為了緩解WD先生的頭部癥狀同時明確診斷，腦外科醫(yī)生為WD先生切除了右顳葉轉移瘤，術后病理提示轉移性腺癌，肺來源，同時EGFR（ARMS法）基因檢測出EGFR19del突變。

患者基線病理

這無疑是晴天霹靂。但天無絕人之路，隨著肺癌精準醫(yī)學的發(fā)展進步，許多臨床研究正在進行，可喜的是WD先生恰巧滿足一項臨床試驗的條件，于2019年8月8日成功入組該試驗，并使用吉非替尼治療（針對EGFR陽性非小細胞肺癌的一代靶向藥），最好療效腫瘤部分緩解（PR）。但在2021年10月常規(guī)復查中，WD先生頭顱MR提示顱內轉移瘤較前緩慢增大，評估腫瘤進展（PD），退出研究。

但WD先生抗癌的故事并未結束，退出研究后，他肺內病灶仍然控制良好，我們建議他繼續(xù)口服吉非替尼，同時對腦部行伽馬刀治療增大的顱內病灶。2022年2月復查評估左肺病灶較前增大，再次評價進展。在我們的建議下，WD先生行經肺穿刺活檢，病理提示：肺腺癌，但因活檢的腫瘤成分較少，無法行組織NGS檢測。

患者再活檢病理

病理科確認組織標本不足以行基因檢測后，我們常規(guī)補充了c-MET、HER2以及PD-L1的蛋白表達，同時建議他抽血行基因檢測。一周后結果回報，WD先生外周血基因檢測平均測序深度已超過30000X，相當于最多可檢出0.03%的低頻突變，但仍未檢出任何腫瘤相關基因突變。

患者外周血基因檢測質控情況

雖然外周血基因檢測未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤相關基因突變，但再活檢肺組織的MET蛋白表達高達95%的強陽性（+++）。既往研究提示，MET蛋白廣泛表達于腫瘤細胞中，過表達者更有可能出現(xiàn)MET基因擴增，但與使用MET抑制劑的療效卻無明顯相關的關系：接受MET抑制劑患者中，過表達者可能無效，而相反的，不表達者也有可能有效。患者會不會也存在MET擴增呢？于是我們再向病理科申請補做了MET FISH。幾天后，病理科醫(yī)生告訴我們，患者再活檢組織MET基因呈簇狀擴增！

患者METFISH結果提示MET呈簇狀擴增

圖示每個細胞中紅點表示MET基因，綠點表示MET基因所在的染色體著絲粒；正常情況下一條染色體上兩個等位基因對應一個著絲粒（即兩個紅點對應一個綠點），簇狀擴增患者MET基因成簇無法具體計數(shù)。

雙靶向EGFR/MET治療獲得性MET擴增的研究中，僅有國外進行的TATTON研究[1]報道了三代藥物奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療的數(shù)據，其余均由廣東省肺癌研究所牽頭主導（吉非替尼聯(lián)合卡馬替尼[2]、吉非替尼聯(lián)合特泊替尼[3]、吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼[4]），但都是一代藥物聯(lián)合特異性的MET抑制劑。

這些非隨機對照的單臂研究或隨機對照2期研究由于納入標準、人群特征、MET擴增的定義等方面不同，無法直接進行比較，但大多取得了相似的結果。值得注意的是，TATTON研究中經一、二代EGFR靶向藥耐藥后MET擴增、同時T790M陽性隊列患者的中位無進展生存期（mPFS）較T790M陰性隊列在數(shù)值上長（11.0m vs。 9.0m），但客觀緩解率（ORR）相似（67% vs。 65%）。而在另一項吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼的研究中T790M陽性組和陰性組的ORR分別為9%、52%，中位持續(xù)緩解時間分別為5.5m和7.2m。

目前，國內上市的高選擇性MET抑制劑僅有賽沃替尼。因此，單從數(shù)值上看，WD先生選用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼可能是目前的最優(yōu)解。盡管奧希替尼在2021年以“腰斬”的價格獲批一、二線醫(yī)保適應癥，但醫(yī)保仍規(guī)定二線使用奧希替尼治療的對象必須是EGFR T790M陽性患者，如果T790M陰性，則只能自費使用。這個自費方案光是藥物治療費用就高達31000元。選用早已進入醫(yī)保的一代藥物吉非替尼進行聯(lián)合治療，后續(xù)仍可能有使用奧希替尼治療的機會，且每個月治療費用便宜了5000元。

再三思考之下，WD先生選擇了吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼的治療方案，于2022年3月30日開始服藥，一月后復查CT，肺部病灶明顯縮小（PR -67%），目前仍在持續(xù)療效當中。

患者吉非替尼聯(lián)合奧希替尼治療一月病灶明顯縮小

賽沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）是我國具有自主知識產權的一類新藥，也是國內第一個獲批的高選擇性MET抑制劑（Ib型MET TKI），獲批的適應癥為MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC，其針對MET擴增的相關研究仍在進行中。在賽沃替尼獲批上市之前，類似WD先生的患者僅能選擇非高選擇性的MET抑制劑（Ia型MET TKI）克唑替尼進行聯(lián)合治療，治療費用不菲；對于耐藥后未出現(xiàn)T790M突變的MET擴增患者，從效價比和實際經濟能力來看，吉非替尼聯(lián)合賽沃替尼也是可行的一種選擇。

指導專家：楊衿記

腫瘤學博士，內科腫瘤學主任醫(yī)師，博士生導師。

擅 長：雙驅動基因肺癌、肺癌c-Met分子信號轉導通路、肺癌分子靶向治療的原發(fā)與繼發(fā)耐藥、IO治療的精準化。

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