腫瘤生物治療是一種以自身免疫抗癌治療腫瘤的新興手段。通過提取患者體內(nèi)抗癌的正常細(xì)胞，體外培養(yǎng)制成生物藥劑后再植入人體，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能達(dá)到治療腫瘤的目的，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，是繼手術(shù)、放療、化療后第四種腫瘤治療模式，也是腫瘤綜合治療的重要組成部分。本期家庭醫(yī)生在線有幸邀請到中山大學(xué)腫瘤防治中心黃文林教授講述腫瘤生物治療的相關(guān)問題。

家庭醫(yī)生在線：腫瘤生物治療是什么？目前有哪些具體的療法？

黃文林教授：腫瘤生物治療起源于21世紀(jì)，是運(yùn)用新技術(shù)通過生物本身產(chǎn)生治療效果的方案，主要包括單克隆抗體、細(xì)胞治療、免疫治療、以及自體的腫瘤疫苗。在廣義的講，還包括基因治療，這都是屬于生物治療的范疇。生物治療的范疇比較廣，細(xì)分大概可分成五六個小領(lǐng)域，以腫瘤發(fā)生疾病的信號、通路節(jié)點(diǎn)的突變、或新生血管生成的這一系列的腫瘤變異的意義上變化分支基礎(chǔ)作為靶點(diǎn)，以及涉及腫瘤治療的這些藥物等等，也屬于生物治療。

家庭醫(yī)生在線：腫瘤生物治療的療效怎么樣？

黃文林教授：生物治療療效目前被大眾認(rèn)可。因?yàn)樯镏委煔v史較長，在1891年，當(dāng)時威廉克理是紐約紀(jì)念醫(yī)院的骨科醫(yī)生，他用細(xì)菌治療晚期腫瘤病人，通過注射細(xì)菌發(fā)熱的方式產(chǎn)生熱休克蛋白，熱休克蛋白再與腫瘤抗原結(jié)合在一起，幫助腫瘤免疫系統(tǒng)的識別作用，達(dá)到清除腫瘤的目的。在整個治療時期共治療了1290多個病人，可惜后來這方法沒有得到醫(yī)護(hù)界認(rèn)可。

但后續(xù)的發(fā)展特別是免疫CTL，它的依賴性黑色素瘤抗原MAGE2，于是對生物治療的發(fā)展又推進(jìn)了一步，特別是近年來免疫抗原提純在DC細(xì)胞通過抗原提純按腫瘤細(xì)胞識別中，提高T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，配合PDL-1免疫檢測點(diǎn)等一系列腫瘤生物和免疫治療等方式。以及去年兩個諾貝爾獲獎?wù)撸好绹恼材匪埂ぐ蛏淌诤腿毡镜谋臼咏淌?，他們都是在免疫方面作出杰出貢獻(xiàn)的專家，都是這方面的最新進(jìn)展。

生物治療的優(yōu)點(diǎn)：環(huán)境友好型、身體友好型、副作用比較小的治療方案，主要用于配合傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療，單獨(dú)的使用生物治療藥物目前還在探索中，作為一線藥物它輔助治療的效果最佳，增強(qiáng)一線藥物在體內(nèi)的功效，減低一線藥物對身體引起的副反應(yīng)，幫助減輕病人的痛苦。

家庭醫(yī)生在線：生物治療等同于腫瘤免疫治療嗎？

黃文林教授：生物治療是大的范圍，它包括了腫瘤信號通路異常代謝途徑的變化，或基因突變，以這些靶點(diǎn)所涉及的藥物，包括單個抗體或小分子藥物，還有免疫干預(yù)等。但生物治療再細(xì)分還包括免疫治療、基因治療、其他核酸治療、單個抗體治療。

免疫治療比較特異，是指通過自身的免疫細(xì)胞（DC、NK）通過體外修飾通過基因共用的方法做成CAR-T、CAR-NK、TCR 實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，這是根據(jù)病原體內(nèi)的腫瘤發(fā)生的突變的位點(diǎn)來設(shè)計變異或融合的腫瘤新生抗原，讓體內(nèi)通過病毒系統(tǒng)包裝、放大，把這些放大的抗原再轉(zhuǎn)到體內(nèi)分出的T細(xì)胞，形成CAR-T，針對性病人的突變的腫瘤，達(dá)到治療的目。目前在美國已經(jīng)批兩個，中國現(xiàn)在報道的大概有十幾個。可見21世紀(jì)到22世紀(jì)，腫瘤治療一定是以生物治療作為發(fā)展方向的。

家庭醫(yī)生在線：國際上腫瘤生物治療有哪些新的進(jìn)展？

黃文林教授：國際上生物治療的發(fā)展很快，目前中國醫(yī)療行業(yè)的生物治療方面概念性的創(chuàng)新都是從國外引進(jìn)而來的。美國是目前國際上發(fā)展最快的國家，美國、歐洲對生物治療的范例很多，一些醫(yī)院利用當(dāng)前新技術(shù)探索出大量生物治療的方法，還有將病人的腫瘤從手術(shù)中取出后，通過先進(jìn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行manipulation，使細(xì)胞自衛(wèi)產(chǎn)生自身性疫苗，再注射回人體，這種做法可以對病人起到終身免疫或持續(xù)十年、五年的免疫周期。對于復(fù)發(fā)頻率高，周期短的晚期腫瘤病人是最好的治療方法。國際上生物治療也經(jīng)歷過不同的發(fā)展周期，其中在90年代初期就有人因在ADA，腺病毒治療后急性免疫休克性死亡，F(xiàn)DA就此吊銷他的執(zhí)照，那段時間生物和基因治療進(jìn)入低谷，但目前看來，由于生物治療以環(huán)境友好型、病人友好型的優(yōu)點(diǎn)，因此在這個領(lǐng)域仍然有較好的發(fā)展方向。

家庭醫(yī)生在線：腫瘤生物治療在治療腫瘤中有哪些優(yōu)勢？

黃文林教授：如果一個病人原發(fā)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，這時個體的腫瘤細(xì)胞會通過血液循環(huán)系統(tǒng)定制任何器官。也包括轉(zhuǎn)移到腦部，但現(xiàn)在對于通過血腦屏障的抗腫瘤藥物非常少，所以只能在手術(shù)化療、放療后用藥物配合病人的后期管理。不論是早期腫瘤病人還是晚期腫瘤病人，假如這個病人沒有發(fā)生惡抑制（免疫系統(tǒng)極度低下），這個時候進(jìn)行免疫和生物治療是絕對是有幫助，它可以鞏固一線治療的成果，提升病人自體的免疫系統(tǒng)，以及形成很好的健康機(jī)體來抵抗腫瘤。

腫瘤生物治療不是獨(dú)立的治療系統(tǒng)，而是輔助的治療系統(tǒng)，但它對于腫瘤的一線治療后能起到鞏固治療，提高治療效果的作用，特別是靶向化學(xué)治療腫瘤，對于有耐藥性的病人，采用生物治療的方式可減少耐藥周期和耐藥性的頻率。

家庭醫(yī)生在線：腫瘤生物治療在治療腫瘤中有哪些不足？

黃文林教授：它是目前比較新型的治療方案，確實(shí)也會面臨多方面不同的問題，出現(xiàn)的每一個問題也正通過臨床觀察逐漸優(yōu)化中。如現(xiàn)在的CAR-T治療，美國治療大概七十幾例，中國也用這樣的治療方法治療了不少病人，在治療過程中發(fā)現(xiàn)一部分人會產(chǎn)生副作用。如產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，由于CMCSF刺激機(jī)體產(chǎn)生伽馬干擾素，后續(xù)產(chǎn)生細(xì)胞因子引起急性的副作用，包括急性腹瀉、腸道出血還有過性休克等等，但這些副作用也是可避免的，現(xiàn)在也在逐漸研究中。

細(xì)胞因子風(fēng)暴，會讓原本虛弱的病人增加發(fā)燒、身體虛脫這些身體反應(yīng)，對病人康復(fù)而言非常不利。最近發(fā)一篇文章，CMCSF可刺激機(jī)體產(chǎn)生副反應(yīng)重要的基因，在支配過程中只要設(shè)計好載體和基因編輯，把它作為藥物注射到人體，靶向有效，解決細(xì)胞因子風(fēng)暴的問題。

家庭醫(yī)生在線：哪些腫瘤適合采取生物治療？效果怎么樣？

黃文林教授：生物治療適合任何腫瘤的任何階段。因?yàn)樯镏委煱―C-NK自然殺傷細(xì)胞，DC抗原提純細(xì)胞，這兩種細(xì)胞實(shí)際上在亞健康人群都可做一些治療，因?yàn)樗商岣邅喗】等巳鹤陨淼拿庖吡?，抵抗病毒、?xì)菌感染和腫瘤的產(chǎn)生，在腫瘤三期的時候，可配合一線藥物治療，包括單克隆抗體治療，是可以達(dá)到非常好治療效果的。從CAR-T來看，在血液中它可較自由地到達(dá)腫瘤細(xì)胞，對B細(xì)胞淋巴瘤血液病是有效果的。治療其他的實(shí)體瘤的效果目前還在研究過程中。肺癌治療黑色素瘤逐漸運(yùn)用CAR-T到臨床，美國和中國加起來大概有五六十種可能性，未來可期，由于科技的進(jìn)步逐漸發(fā)現(xiàn)新的療法如CAR-NK，比CAR-T更有效果。

家庭醫(yī)生在線：腫瘤生物療法的發(fā)展歷程是怎么樣的？

黃文林教授：腫瘤生物治療有非常好的發(fā)展前景，但還是要正確認(rèn)識它。腫瘤本身的發(fā)生是全身系統(tǒng)性的，和遺傳因素、基因突變、表觀遺傳變化、環(huán)境因素的影響等因素有關(guān)。隨著健康事業(yè)的發(fā)展，人的生命周期延長，社會上80歲以上的老人普遍增多，但人到80歲以后細(xì)胞代謝處于老化階段，逐漸出現(xiàn)異常，這也是腫瘤發(fā)病率較高的時段。數(shù)據(jù)表明全球一天診斷出腫瘤有1萬人，相當(dāng)于一分鐘有7.5個病人被診斷為惡性腫瘤，數(shù)量很大，將來新方案也會逐漸誕生。我家的食品藥品監(jiān)督管理局和美國FDA國家藥監(jiān)局已經(jīng)接軌，所有新的東西只要實(shí)驗(yàn)室通過專利持有人制度，或項(xiàng)目期可申報信用，都可自主贊助這些實(shí)驗(yàn)在應(yīng)用前做實(shí)驗(yàn)只要通過許可，以此趨勢來看，生物制藥有很大的進(jìn)步空間。生物制藥和免疫治療在50年代、60年代、70年代，每一個年代都有大的發(fā)現(xiàn)，包括去年兩個諾貝爾獎獲得者，我相信后續(xù)國家政策到位，腫瘤生物治療前景相當(dāng)廣闊。

家庭醫(yī)生在線：您能介紹一下您在研究中的新藥“重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射液”是如何治療腫瘤的？目前的研究進(jìn)展如何？目前它研究的進(jìn)展？

黃文林教授：腫瘤是不受細(xì)胞周期的控制，特異惡性生長的一群細(xì)胞。這群細(xì)胞長到一定程度后，通過影像學(xué)能觀察到這個腫瘤的大小1個毫米左右，這時它已經(jīng)長血管了。腫瘤長血管是因?yàn)樗蓡友苌L因子，利用周圍的微循環(huán)，刺激正常血管向腫瘤組織生長毛細(xì)血管，提供營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)腫瘤的生長，這時利用抑制新生血管生成基因可以干擾它的新生血管，中斷供應(yīng)鏈，阻礙腫瘤的生長，令腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。

抑制新生血管生成基因當(dāng)時是哈佛教授發(fā)現(xiàn)，在70年代，在實(shí)驗(yàn)室后把它放在載體上，因?yàn)榛虻拇笮≥^大，不可能自由地進(jìn)入細(xì)胞里，就通過腺病毒（腺病毒只有40到60個納米），將基因克隆，帶著基因到體內(nèi)表達(dá)基因產(chǎn)生的蛋白，通過正常的轉(zhuǎn)錄翻譯，最后成為血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮素蛋白，這個蛋白作用在內(nèi)皮素受體上，可抑制血管生長，干擾腫瘤的血管供應(yīng)，形成單片式的血管，叫血路，這個已經(jīng)研究十幾年，目前正在進(jìn)行臨床三期實(shí)驗(yàn)，可受惠于大多數(shù)血管豐富性的實(shí)體瘤，由于現(xiàn)在是在做頭頸癌實(shí)驗(yàn)，適應(yīng)癥在達(dá)到批件后，可再擴(kuò)大它的適應(yīng)癥。

還有其他的產(chǎn)品，包括伽馬干擾素也是申報國家藥監(jiān)局，通過可移植意義上的血液癌代謝，這個產(chǎn)品技術(shù)也要馬上進(jìn)入臨床，NK、DC、CAR-NK、CAR-T、TCR這些都是正在研究的新型的抗腫瘤藥物。

家庭醫(yī)生在線：在腫瘤生物治療的研究方面，您有怎樣的心得體會或者想法可以分享？

黃文林教授：生物治療是21世紀(jì)基于以前的生物基因、生物技術(shù)和分支生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及現(xiàn)在生命科技的發(fā)展，使我們有掌握生命技術(shù)有用的工具，包括基因剪輯script，可把基因剪刀可有效的把突變基因剪掉，插入好的基因，所以以后的發(fā)展非常多元化，可通過殺傷細(xì)胞上戴上眼鏡，把它進(jìn)行修飾，針對腫瘤特性的新生抗原，讓它直接打腫瘤。因?yàn)樯眢w是非常復(fù)雜的系統(tǒng)，研究這么多年對于我們細(xì)胞完全的生理過程和病理過程都不是很清楚，但要通過這些逐漸發(fā)現(xiàn)新的技術(shù)，來進(jìn)行新的嘗試，我相信在以后生物發(fā)展領(lǐng)域會和以前的化學(xué)放療、手術(shù)治療達(dá)到平衡。